La génétique

Historiquement, l’étude de la couleur et de la forme des petits pois par le moine Gregor Mendel, des yeux ou des ailes de drosophiles, les petites mouches du vinaigre, par Thomas Hunt Morgan (ou encore celle des sacs de spores bien ordonnées du champignon préféré des étudiants de génétique, Neurospora crassa), permit de comprendre comment les caractères se transmettaient de génération en génération : grâce à des unités matérielles d’information génétique, les « gènes », disposés le long des chromosomes. Plus tard, on découvrit que les gènes étaient en fait des portions d’une molécule déjà repérée dans les cellules, l’ « ADN » (Acide DésoxyriboNucléique).

Les généticiens ont cherché ensuite à identifier les gènes impliqués dans des maladies pour tenter de les soigner (génétique médicale), à déterminer la part génétique de traits quantitatifs comme la taille, le poids, le rendement en culture… pour améliorer les variétés cultivées ou les races d’animaux d’élevage (génétique quantitative), à étudier les facteurs qui régissent l’évolution des caractères à l’intérieur des populations (génétique des populations) ou encore à comprendre l’adaptation et l’évolution des espèces.

La génétique est une science moderne, qui a connu un essor sans précédent depuis les années 70, grâce à la découverte des techniques de biologie moléculaire, du développement du génie génétique, puis de l’apparition de la biologie à grande échelle.
Aujourd’hui, la génétique ouvre des voies de recherche infinies car le fonctionnement des gènes et des génomes est très loin d’être élucidé.

• Histoire de la génétique

  La génétique, étude de l’hérédité, est une discipline assez récente de la biologie.
  En effet, si la notion du passage d’informations héréditaires entre générations remonte au XVIIe siècle, la mise en évidence de l’ADN comme support de l’hérédité ne date que de 1943, et sa structure ne fut élucidée qu’en 1953. La naissance de la biologie moléculaire dans les années 70 marquent le réel démarrage de la génétique.
  (Schéma : © Pierre Bourcier)

  

  
  1751
  René Antoine de Réaumur découvre que la polydactylie (présence d’un sixième doigt chez l’homme) est sous contrôle d’un caractère dominant.

  
  1865
  A partir d’expériences sur le croisement de plantes (petits pois), Johann Gregor Mendel jette les bases de la génétique moderne. Il comprend qu’un caractère héréditaire peut exister sous différentes versions (allèles), les unes dominantes, les autres récessives. Il en déduit les notions d’homo- et d’hétérozygotie et énonce les lois (« lois de Mendel ») de la transmission de certains traits héréditaires. Ses résultats ont été ignorés pendant près de 30 ans.

  
  1869
  Découverte par Friederich Miescher de la nucléïne, composant principal du noyau des cellules.

  
  1880
  Sur la base d’observations faites au microscope et de raisonnements théoriques, les biologistes allemands Oskar Hertwig et Eduard Strasburger déduisent que le noyau des cellules est le siège de l’hérédité.

  1910
  L’américain Thomas Hunt Morgan découvre pour la première fois une drosophile (mouche du vinaigre) mutante aux yeux blancs (les drosophiles normales ont les yeux rouges sombres). Les expériences de croisement qui suivront permettront d’édifier les bases de la théorie chromosomique de l’hérédité.

  
  1913
  Thomas Hunt Morgan et Alfred Sturtevant établissent les premières « cartes génétiques », qui localisent les gènes le long des chromosomes de la drosophile. Pour ces travaux, Morgan recevra le prix Nobel de physiologie et de médecine en 1933.

  
  1927
  Hermann Muller, issu du laboratoire de Thomas Morgan, met au point l’induction artificielle de mutations par les rayons X chez la drosophile. Cette technique permettra d’améliorer considérablement la précision des cartes génétiques et de fournir la première estimation du nombre de gènes présents dans un organisme. Hermann Muller recevra le prix Nobel de médecine en 1946.

  
  1944
  A partir d’expériences sur des bactéries, Avery, MacLeod et McCarty démontrent formellement que l’ADN est la molécule qui portent les informations héréditaires.

  
  1953
  James Watson, Francis Crick et Rosalind Franklin élucident la structure physique de l’ADN : la désormais célèbre double hélice. James Watson et Francis Crick recevront, avec Maurice Wilkins, le prix Nobel de médecine pour ces travaux en 1962.

  
  1965
  Jacques Monod, François Jacob et André Lwoff reçoivent le prix Nobel de médecine pour leurs travaux sur les mécanismes de la régulation génétique.

  
  1967
  Le code génétique est enfin déchiffré ; c’est la clé de lecture de la séquence d’ADN et de compréhension des règles biologiques qui permettent à la cellule de traduire cette information pour produire les protéines.

  Première synthèse in vitro de l’ADN d’un virus par les Américains Arthur Kornsberg, Mehran Goulian et Robert Louis Sinsheimer.

  
  1972
  Première expérience de transfert de gènes et de clonage chez la bactérie Escherichia coli

  
  1978
  Découverte par Arber, Nathans et Smith des enzymes de restriction, capables de « couper  » les molécules d’ADN en des sites précis. Ce seront des outils-clés pour le développement du génie génétique.

  
  1983
  Kary Mullis invente la technique d’amplification d’ADN par polymérisation en chaîne : la « PCR » pour polymerase chain reaction. Grâce à la PCR, la biologie moléculaire fait un formidable bond en avant et s’ouvre à tous les domaines de la biologie.

  
  Années 1990
  Naissance, à Evry, grâce à l’Association française contre les myopathies, à Daniel Cohen, Jean Weissenbach et Charles Auffray, de la biologie à grande échelle, innovation méthodologique qui utilise robots et automates gérés par une informatique performante. Cette approche permet d’obtenir une carte physique et génétique du génome de l’homme dans des délais tels qu’ils bouleversent les projets et les stratégies des industriels, mais aussi ceux de la recherche académique.

  
  1992 – 1996
  Publication des premières cartes du génome humain, produites par le laboratoire Généthon : carte génétique, carte physique, catalogues des fragments de gènes exprimés.

  
  2000
  L’américain Craig Venter, de la compagnie privée Celera Genomics, annonce avoir obtenu la séquence brute (séquence imparfaite, à compléter et vérifier) du génome humain. Cette annonce, qui n’a pas donné lieu à une publication scientifique, a suscité de nombreuses réactions, tant dans le monde scientifique que politique, concernant la brevetabilité du génome humain.

  Alain Fischer, de l’hôpital Necker à Paris, publie les résultats de la première thérapie génique réussie sur des enfants atteints d’un déficit immunitaire très rare DICS-X – lié au chromosome X, dits enfants-bulle.

  Jean Weissenbach et son équipe du Genoscope annoncent, après étude comparative entre le génome de l’Homme et celui beaucoup plus compact d’un poisson (Tetraodon), que le nombre de gènes chez l’Homme est compris entre 28 000 et 30 000.

  
  2002
  Première synthèse du génome fonctionnel d’un viris par l’équipe de Wimmer (Université de Stony Brook)

  
  2003
  Le Projet génome humain, consortium international public, s’achève avec plus de deux ans d’avance et publie la séquence complète du génome de l’Homme.
  Genoscope avait en charge le séquençage du chromosome 14.

  
  2008
  Synthèse complète d’un génome bactérien (Mycoplasma genitalim) par l’équipe de Daniel Gibson (J. Craig Venter Institute)

  2010
  Création de la première bactérie comportant un génome entièrement synthétisé, Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0, dite « Synthia », par le Craig Venter Institute. Le génome a été incorporé dans une bactérie d’une espèce proche de Mycoplasma capricolum.

  
  Le projet MetaHIT (Metagenomics of the Human Intestinal Tract), qui implique le Genoscope, publie le catalogue des gènes de la flore intestinale humaine.

• Génomique et séquençage

  La génomique est une branche de la génétique qui s’intéresse à l’information génétique (ADN) totale d’un organisme : son « génome ».

  Le même ADN est contenu dans pratiquement chacune des cellules d’un organisme, organisé en chromosomes, dont le nombre varie selon les espèces. L’ADN porte toutes les informations indispensables au bon fonctionnement d’un organisme et le caractérise entièrement. La génomique consiste en premier lieu à étudier la structure des génomes, c’est le « séquençage », puis à explorer cette structure pour y repérer des gènes, déterminer leurs fonctions, comprendre ce qui régit leur expression…

  Le séquençage d’un génome consiste à déterminer, pour chacun des chromosomes, l’enchaînement spécifique des quatre molécules qui composent l’ADN, nommées A, T, G et C (pour Adénine, Thymine, Guanine et Cytosine).

  C’est la méthode la plus fine pour décrypter l’information génétique d’un organisme. Aujourd’hui, des centaines d’espèces de bactéries, plantes ou animaux ont vu leur génome séquencé. Lorsque le programme de séquençage du génome humain a été initié en 1990, ce n’était pas une mince affaire car l’ADN d’une cellule humaine mesure environ 2 m et compte plus de 3 milliards de paires de bases ! Le projet a abouti au séquençage complet du génome humain en 2003, avec un coût de 200 millions $ par an. Depuis, les techniques ont fait des progrès remarquables : en 2010, il ne fallait plus que quelques jours et moins de 2000 $ pour séquencer un génome humain, une durée et un coût qui baissent encore régulièrement.
  
  Le séquençage d’un génome caractérise l’espèce séquencée (la majeure partie de l’ADN des individus d’une même espèce est identique), mais aussi l’individu (la petite fraction restante fait de chaque individu un être unique).

• La génomique à Genopole

  Genopole réunit à Évry-Courcouronnes, au cœur de l’Île-de-France, des laboratoires académiques de recherche, des entreprises innovantes, des formations universitaires et un hôpital.

  Premier biocluster français, il participe à la valorisation des sciences du vivant dans tous les domaines d’application, santé, agro-alimentaire, industrie, environnement…

  Genopole s’est bâti sur le socle de découvertes d’envergure mondiale en génomique

  En 2000, le laboratoire Genoscope se distingue en révélant que le génome humain ne comporte pas plus de 30 000 gènes. La prédiction fondée sur l’étude du génome d’un petit poisson tropical contredit toutes les estimations avancées. Elle s’avère pourtant exacte.

  Le laboratoire prend part au grand projet international « Génome humain » et publie en 2001 la séquence du chromosome 14.

  Depuis, Genopole peut se prévaloir de capacités de séquençage parmi les plus importantes en Europe. Le Centre national de recherche en génomique humaine (CNRGH) est spécialisé dans l’exploration du génome humain pour comprendre les maladies, tandis que Genoscope explore les génomes des espèces végétales (blé…), animales (ano- phèle…) et des micro-organismes.

  L’exploration des génomes promet des avancées médicales, des innovations pour une agriculture durable, des procédés biologiques pour une production industrielle moins polluante ou encore une connaissance accrue des écosystèmes pour mieux les protéger.

  Genopole contribue à construire une filière pour transformer rapidement les sciences génomiques en applications.

  La génomique a changé d’échelle !

  Les séquenceurs à haut débit produisent aujourd’hui des quantités considérables de données génomiques. Le génome de milliers d’organismes, bactéries, plantes, animaux, est déchiffré. Les experts en sciences génomiques, mais aussi en bio-informatique, tentent de relever le défi d’interpréter ces immenses séquences. L’exploration des génomes délivre progressivement ses secrets.

  En sondant l’essence même du vivant, la génomique fournit à la recherche fondamentale de nouvelles clés de compréhension. Elle est capable de déceler des organismes invisibles à toute autre méthode d’observation. Plus inédit encore, elle peut en une seule analyse révéler l’ADN d’une communauté d’organismes dans son environnement naturel. Elle découvre ainsi des écosystèmes complexes et de nouvelles espèces dans des milieux divers (eau, sol… voire notre propre corps pour le microbiote intestinal).

  La génomique prépare son entrée dans notre quotidien

  Le monde bactérien commence à dévoiler ses richesses. Un pan gigantesque du métabolisme des bactéries est encore inconnu et pourtant leurs génomes révèlent déjà des gènes aux fonctions utiles pour les activités humaines. Substituer à la chimie de synthèse une production biologique par des enzymes ou des micro-organismes est une application majeure de la génomique.
  De même, le séquençage des végétaux et animaux qui nous nourrissent bénéficiera à une production agricole plus durable. Les sélectionneurs valoriseront la connaissance fine du potentiel génétique pour créer des variétés mieux adaptées aux aléas climatiques ou plus résistantes aux maladies, limitant ainsi les interventions culturales comme l’irrigation ou les fongicides. Des outils innovants de détection des pathogènes donneront aux agriculteurs les moyens d’optimiser l’usage des pesticides. Si la séquence d’un génome caractérise principalement l’espèce, une petite fraction de l’ordre de 0,1 % porte des variations propres à l’individu.
  Elles résultent de mutations et sont responsables des traits de chacun, mais quelquefois aussi de dysfonctionnements. La génomique médicale répertorie ainsi chez l’homme près de 8 000 maladies génétiques rares dont on identifie jour après jour les gènes responsables. La thérapie génique aboutit aux premiers succès cliniques pources pathologies jusque-là incurables.
  Quant aux maladies fréquentes, elles ont des origines complexes en partie liées à notre mode de vie, mais notre génome nous y prédispose égale- ment. La découverte des gènes en cause dans les pathologies humaines fournira des cibles de choix pour de nouveaux médicaments et des diagnostics plus performants.
  En tenant compte des mécanismes des maladies et des gènes qui conditionnent la réponse de chacun aux médicaments, la génomique donnera de nou- veaux moyens pour personnaliser la médecine.
  À terme, elle pourrait prédire nos risques indivi- duels de développer les maladies. La médecine devient « de précision ».

  • La génomique à Genopole (édition 2019 – PDF)
• Le génotypage

  Le génotypage consiste à caractériser un individu pour un ou plusieurs de ses gènes, pour lesquels des variations existent dans la population. Chez l’Homme, le génotypage consiste en particulier à rechercher des variations génétiques liées à des pathologies.

  Dans une population d’individus, la plupart des gènes existent sous plusieurs formes, appelées « allèles », qui correspondent à des variations génétiques (séquences légèrement différentes) des gènes, résultant de mutations. Ces variations peuvent conduire à un fonctionnement différent du gène, donc à des expressions différentes du caractère en question (couleur des yeux, des cheveux…), mais aussi à des dysfonctionnements, comme les maladies génétiques.

  Chez l’homme, plus de 7 000 maladies monogéniques (où la pathologie résulte de la mutation d’un seul gène) sont recensées à ce jour, dont certaines très rares. Grâce aux progrès de la génétique et au séquençage du génome humain, les gènes responsables d’un peu plus de 3 500 d’entre elles ont été identifiés, soit plus de la moitié. S’il n’y avait pas eu le séquençage du génome humain, on en serait seulement à quelques centaines. La découverte de ces gènes marque un pas décisif vers le traitement de ces maladies, même si le chemin à parcourir est encore long.

  Au-delà des maladies génétiques rares, la génétique explore petit à petit la complexité des autres maladies à composantes génétiques : les maladies multifactorielles, de loin les plus fréquentes (diabète, cancers, maladies cardio-vasculaires, immunologiques, neurologiques, psychiatriques…). Progressivement, les gènes impliqués seront identifiés et leurs fonctions mises en évidence. De nouvelles cibles thérapeutiques pourront être ainsi découvertes.