Pour sa 3e édition, la Conférence Thérapies innovantes et combinatoires s’est concentrée sur les innovations technologiques qui améliorent l’efficacité des traitements en optimisant leur adressage spécifique aux organes ou cellules atteints par les maladies, ainsi que le ciblage des mécanismes pathologiques.
L’événement organisé par Genopole et l’Université d’Évry a réuni, le 2 juillet 2024, 10 orateurs et plus de 60 participants, chercheurs et entrepreneurs.
De la dynamique lancée par ce cycle de conférences multidisciplinaires a émergé l’intérêt de créer un groupe de travail sur les approches thérapeutiques combinatoires. L’objectif serait d’identifier les enjeux, réglementaires, techniques et scientifiques de la personnalisation thérapeutique et du développement des thérapies combinatoires, et de mettre en place des actions stratégiques et collaboratives avec l’ensemble des acteurs de la santé.
Co-organisée par Genopole, l’Université d’Evry et le laboratoire LBEPS, la conférence « Optimiser les thérapies innovantes : Ciblage thérapeutique et stratégies combinatoires » a été introduite par David Bodet, directeur général délégué de Genopole, Christophe Lanneau, directeur recherche à Genopole et Christelle Monville, vice-présidente Recherche de l’Université d’Évry.
Tous trois ont souligné la volonté de Genopole et de l’Université de contribuer au développement des thérapies innovantes, indispensables à la souveraineté nationale en matière de santé, et ont noté la dynamique de l’écosystème évryen à produire des innovations technologiques. Ils ont aussi insisté sur l’importance des interactions multi-échelles créées par cet événement scientifique, d’une part avec d’autres experts nationaux du domaine, et d’autre part avec le tissu entrepreneurial biotech. On comptait ainsi deux entrepreneurs génopolitains et cinq chercheurs extérieurs au biocluster évryen parmi les intervenants de la journée. La recherche académique francilienne et la recherche privée étaient également représentées parmi la soixantaine de participants.
Organisée autour de 3 sessions complémentaires ouvrant sur une table ronde générale, la journée a débuté par l’exposé de développements technologiques, pour certains de rupture, pour l’encapsulation et le transport des molécules thérapeutiques, protéines, peptides, ARN, oligonucléotides…, puis la présentation de technologies de ciblage spécifique de types cellulaires, de bactéries, ou encore de protéines dont on cherche à moduler l’activité. La 3e session s’est focalisée sur les stratégies combinatoires, dont l’intérêt apparaît de plus en plus clairement pour potentialiser les effets des thérapies uniques en adressant les défauts résiduels. Enfin, la table ronde a associé l’ensemble des orateurs et l’assemblée présente autour des questions soulevées par ces innovations et leur combinaison.
Olivier Biondi (Université d’Evry, LBEPS), pilote du comité scientifique de la conférence : « Cette 3e édition se voulait initiatrice d’un regard différent de la recherche biomédicale et en biotechnologie, toujours avec cette volonté d’associer des chercheurs de différentes spécialités pour ouvrir sur des discussions autour d’intérêts et limites communes. Nous voulions aussi réunir la recherche académique avec la recherche privée pour savoir comment travailler ensemble pour la santé et l’innovation. D’après moi, elle a rempli ses objectifs ! A voir maintenant comment nous pourrons concrétiser tout cela… « .
Transporter, protéger, adresser spécifiquement les thérapeutiques
Ai Vu Hong, chercheur de l’équipe Dystrophies musculaires progressives de Généthon, génère des vecteurs de thérapie génique chimériques qui optimisent la transduction musculaire du gène thérapeutique en modifiant les capsides de virus AAV. L’approche computationnelle développée par le chercheur permet d’identifier les meilleurs domaines protéiques pour une interaction plus spécifique des capsides avec les muscles squelettiques, améliorant de fait leur transduction aux cellules musculaires et diminuant les doses d’AAV à injecter au patient. Néanmoins, les vecteurs de thérapies géniques issus de cette ingénierie représentent un challenge au niveau réglementaire.
Giovana Lollo, maître de conférences à l’Université Claude Bernard Lyon (Laboratoire d’automatique, de génie des procédés et de génie pharmaceutique) a présenté des plateformes de mise au point de nanoparticules polymères et de nanoparticules lipidiques (liposomes, capsules lipidiques…) développées au sein du laboratoire LAGEPP pour le traitement des maladies neuromusculaires. L’équipe s’attache à transposer les nanoparticules polymères déjà approuvées à une production industrielle. Pour les nanoparticules lipidiques, les preuves de concept ont été faites pour la transfection au muscle squelettique d’ARNm et d’oligonucléotides antisens (ASO). Pour les liposomes, qui créent des interactions avec les acides nucléiques transportés, la difficulté réside notamment dans le fait que chaque changement nécessite de repartir de zéro en termes de développement.
Manuel Vega, CEO de la société génopolitaine AGS Therapeutics, développe des vésicules extracellulaires de microalgues (MEVs) Chlorella pour l’encapsulation, le transport et la délivrance de molécules thérapeutiques, vaccinales ou de thérapie génique. Les vésicules assurent aussi la protection des molécules transportées. La voie utilisée pour administrer les MEVs (orale, intranasale, respiratoire, gouttes oculaires…) détermine les organes ciblés (intestin, foie, cerveau, poumons, œil…) avec une très bonne répétabilité de la répartition du produit. Les MEVs allient facilité de production et souplesse d’utilisation. Leur diamètre, de 50 à 250 nm, s’adapte aux molécules encapsulées, peptides, protéines, ADN, ARN…
Vincent Faivre, directeur de l’équipe Multiphase à l’Institut Galien Paris-Saclay, utilise le tactisme naturel. L’approche présentée associe des expertises physico-chimiques et biologiques pour concevoir une méthode innovante de ciblage actif : ce n’est pas le système thérapeutique qui se déplace vers les cellules à traiter mais la cible qui est amenée vers le médicament, ici la bactérie de la muqueuse gastrique Helicobacter pylori. L’équipe a démontré, in vitro, qu’il est possible d’attirer la bactérie vers des nanoparticules lipidiques complexes contenant l’antibiotique érythromycine en associant à ces nanoparticules du chitosane qui assure l’adhésion au mucus de l’estomac et de l’urée qui crée un gradient chimio-attractant. Une preuve de concept qui renverse les codes du développement thérapeutique et de la spécificité de traitement.
Juliette Vergnaud Gauduchon, chercheure à l’Institut Galien, conçoit des particules thérapeutiques constituées d’aptamères greffés à la surface de liposomes pour le traitement de cancers. Sur des cellules de tumeurs du sein, le système cible les mitochondries, libère l’agent thérapeutique et module l’activité des protéines chaperonnes HSP90 et TRAP1. L’efficacité de cette approche n’est pas suffisante en tant que thérapie unique mais elle pourrait être combinée pour en potentialiser les effets apoptotiques sur cellules cancéreuses. La chercheuse a souligné qu’aujourd’hui, un ciblage est considéré comme efficace lorsque 5 à 10% du produit administré atteint la cible.
Entrepreneur installé sur le biocluster Genopole, Daniel Hamaoui, CEO de SE Therapeutics, recherche des substituts technologiques à faible coût pour rendre les thérapies géniques et cellulaires accessibles au plus grand nombre. Il a mis au point un système protéique cargo qui permet l’entrée directe des produits thérapeutiques dans la cellule par liaison à des récepteurs et insertion par endocytose. Sa production GMP est facile et peu coûteuse. La preuve de concept a été faite pour les outils CRISPR/Cas9, les anticorps à une seule chaîne et pour des ADN circulaires. La société développe un substitut aux systèmes viraux d’édition génique, notamment pour les cancers et les maladies neurologiques, pour lesquelles le besoin grandit avec le vieillissement de la population. L’entrepreneur s’intéressera en premier lieu à l’industrie des CAR-T cells.
Optimiser l’efficacité par des thérapies combinatoires
La dernière session portant sur le développement de thérapies combinatoires a clairement fait émerger la complexité du sujet avec la présentation de différentes formes de combinaisons thérapeutiques et d’approches combinatoires identifiant des cibles thérapeutiques nouvelles.
Laure Weill (université Paris Cité) et Abbass Jaber (Généthon) ont posé la question de l’association de thérapies dites secondaires, ciblant des altérations secondaires induites par la maladie, avec des thérapies dites primaires, ciblant directement la cause de la maladie. Après avoir décrit les différentes altérations cellulaires et tissulaires observées dans l’amyotrophie spinale infantile (SMA, Laure Weill) ou la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD, Abbass Jabber), et après avoir identifié des altérations potentiellement modulatrices de la maladie, ils ont tous deux évalué les effets d’approches combinatoires.
Laure Weill a souligné le rôle clef du stress oxydant et de la NADPH oxidase 4 (NOX4) dans la dégénérescence motoneuronale observée dans la SMA, avant de développer une stratégie combinant un médicament approuvé à base d’oligonucléotide antisens (ASO), qui augmente l’expression de la protéine SMN manquante dans la maladie, avec un inhibiteur de NOX4. Elle a montré non seulement que la combinaison des deux traitements est efficace pour promouvoir la survie de modèles animaux de SMA, mais aussi qu’elle permet de diminuer les doses du médicament ASO dont la production et l’injection sont très lourdes et onéreuses. Abbass Jaber a souligné quant à lui les défauts majeurs du système lysosomale musculaire non corrigés par une thérapie génique à base d’AAV, puis a démontré que l’utilisation d’une molécule modulatrice du système lysosomale permet de limiter les altérations du système mais aussi de potentialiser les effets thérapeutiques des AAV tout en diminuant les doses injectées.
Didier Boquet (Département Médicaments et technologies pour la santé, CEA) a indiqué les moyens grandissants sur lesquels s’appuyer pour optimiser les traitements, par exemple la caractérisation multi-échelle des biopsies par association d’imagerie in vivo, de transcriptomique et de métabolomique. Dans le cadre des cancers et de leurs diversités, ces analyses omiques font émerger des mécanismes communs à cibler, mais aussi les singularités interindividuelles. Le chercheur explore l’axe des endothélines, fréquemment surexprimées dans les cellules tumorales, et développe au Laboratoire d’étude de l’unité neurovasculaire & innovation thérapeutique (LENIT) des anticorps ciblant ces molécules. Ces anticorps permettent notamment d’affiner le diagnostic en stratifiant les patients et en détectant la tumeur par imagerie. Il a souligné la nécessité d’envisager le traitement des cancers en combinant l’analyse de la dérégulation tumorale, mais aussi de l’environnement, de l’alimentation, de l’activité physique… qui influencent le développement tumoral.
Sandrine Baghdoyan, au sein de l’Institut des cellules souches I-Stem, a quant à elle identifié une combinaison pharmacologique de deux molécules à partir de tests de repositionnement moléculaire pour traiter la dystrophie myotonique de type 1, ou maladie de Steinert. Via le développement d’une plateforme automatisée in vitro, elle a démontré que l’association de metformine et de vorinostat permet de maintenir les effets bénéfiques de la metformine tout en diminuant d’un facteur 10 la dose administrée. Le jeu de balance entre les molécules, leurs effets et les doses ouvre la porte à une optimisation et une personnalisation des traitements pour en limiter les effets secondaires, mais fait aussi émerger la complexité de ces approches combinatoires.
Vers le lancement d’un groupe de travail ?
La discussion finale, animée par Olivier Biondi, professeur de l’Université d’Evry, chercheur au laboratoire LBEPS et lauréat Atige de Genopole, et Cécile Martinat, directrice de l’Institut des cellules souches I-Stem et coordinatrice scientifique du PEPR Biothérapies et Bioproduction, a fait émerger un consensus clair sur l’intérêt du développement de thérapies combinatoires et de l’association de compétences complémentaires dans le domaine.
Les stratégies combinatoires se justifient particulièrement dans des cas de thérapies efficaces pour lesquelles des symptômes secondaires de la maladie subsistent, ou de thérapies induisant des effets secondaires à atténuer.
Elle a aussi montré l’intérêt de la création d’un groupe de travail pour accélérer le développement d’approches combinatoires pour un traitement plus efficace et personnalisé des maladies rares et fréquentes. Mais qui ajouter autour de la table ? avec quelles expertises ? comment avancer ?
Giovanna Lollo a souligné la participation fréquente des chercheurs à des congrès abordant des problématiques très spécifiques mais peu d’événements qui associent les expertises comme cette conférence. Juliette Vergnaud Gauduchon a insisté sur l’intérêt de discuter aussi sur les difficultés rencontrées, dont on ne parle jamais dans les publications.
Des idées peuvent émerger des points problématiques identifiés pour chacune des techniques exposées. Des questions d’ordre fondamental doivent être explorées. Cécile Martinat, a précisé que le PEPR Biothérapies et Bioproduction a été en particulier créé pour répondre à ces questions et soutenir la recherche fondamentale.
La question réglementaire pour aller vers les essais cliniques est le blocage actuel d’après Laure Weill.
Lila Drittanti, responsable opérationnelle et développement d’AGS Therapeutics, confirme la difficulté pour les startups sur ces questionnements. Ils devront passer pour leur premier produit par un prestataire pharmaceutique (CDMO) et pour cela réaliser une levée de fonds. Les orateurs et participants se sont accordés sur l’importance de savoir précisément comment l’Agence nationale de sécurité du médicament traite les approches combinatoires et sur l’intérêt d’un groupe actif sur le sujet pour avancer sur ces questions.
Le groupe de travail, sous l’impulsion de Genopole, serait donc l’opportunité d’engager des travaux collaboratifs, associant des expertises multidimensionnelles (domaine académique, privé, recherche, santé, réglementaire…) et multidisciplinaires (médical, physiologie, biologie, physique, chimie…) pour alimenter une réflexion commune, identifier les enjeux à relever et créer des réseaux associant les différents acteurs de la santé, depuis la recherche fondamentale jusqu’aux instances internationales.
Ce groupe de travail lancerait des actions visant à soutenir le développement de thérapies combinatoires en tant qu’initiateur et relais avec les différentes instances.
Il contribuerait à trouver des financements par la Fondation Maladies rares, des associations de patients comme l’AFM-Téléthon, des appels comme I-DEMO…
Il faciliterait également les interactions avec d’autres acteurs de la recherche biomédicale comme les groupes thématiques nationaux ou les instituts thématiques comme l’Inserm.
Cécile Martinat (I-Stem), animatrice de la discussion scientifique : « Ce cycle de conférences a été constructif à plusieurs niveaux. Il a d’abord facilité la rencontre entre les divers acteurs de la recherche académique et privée du campus Genopole, et contribué ainsi à identifier des synergies et des complémentarités. Les présentations et les discussions qui ont eu lieu ont permis également de positionner les divers travaux réalisés sur le campus au niveau national et international. Pour finir, ce cycle de conférences a surtout été l’occasion de mettre en lumière l’intérêt des stratégies thérapeutiques combinatoires et d’amener à se poser différentes questions sur lesquelles nous souhaitons poursuivre nos réflexions autour d’un groupe de travail. »
Le succès de « Thérapies Innovantes et combinatoires 2024 » a été de réunir sur une même journée des spécialistes de domaines très différents et de mettre en lumière non pas une approche ou une question spécifique mais un regard holistique de la recherche biomédicale et du développement thérapeutique. Cette 3e édition était la première à associer orateurs académiques et privés des biotechnologies, impulsant de nouvelles interactions et donnant à tous la possibilité de mieux cerner les enjeux, les perspectives et les limites de leurs recherches respectives.
