La présentation de diverses stratégies thérapeutiques, visant les maladies rares mais aussi les cancers, a précédé une table ronde sur les enjeux de combiner ces traitements pour améliorer leur efficacité, diminuer les doses nécessaires et les effets toxiques, et réduire les coûts, difficilement soutenables pour les systèmes de santé pour certains de ces traitements. La conférence a révélé aussi le potentiel de la modélisation bio-informatique et de l’IA pour accélérer les développements et optimiser l’efficacité des traitements.
Genopole réunit sur son campus toutes les expertises pour développer ces stratégies thérapeutiques émergentes. Les riches discussions ont révélé la complémentarité des approches et la convergence des enjeux, soulignant le besoin de collaborer.
Organisée en mai 2022 à l’initiative de Genopole et en étroite collaboration avec le laboratoire LBEPS, la 1re édition de la conférence Thérapies innovantes et combinatoires avait abordé les mécanismes pathologiques et les thérapies innovantes des maladies neuromusculaires, puis ouvert la discussion sur le développement d’approches combinatoires dans une table ronde finale (« Thérapies innovantes et combinatoires pour les maladies neuromusculaires »).
Cette 2e édition co-organisée par Genopole, l’Université d’Evry et le LBEPS est revenue sur les grands enjeux soulignés en élargissant le sujet à d’autres pathologies.
Elle a réuni le 28 juin, dans la salle des Lumières de la bibliothèque universitaire, les scientifiques de l’écosystème génopolitain ainsi que des chercheurs académiques extérieurs, tous spécialistes du domaine.
Les dix orateurs ont présenté des exemples de thérapies géniques, immunothérapies par cellules tueuses NK, thérapies anti-sens, découvertes pharmacologiques, ou encore physiothérapies par l’exercice physique… adaptées à des spécificités pathologiques pour en optimiser l’efficacité.
Des thérapies diverses ajustées aux spécificités pathologiques
Franck Griscelli (Cithera) a exposé l’intérêt, pour les cancers, des immunothérapies à base de cellules NK (natural killer) en termes de sécurité pour le patient, de non-destruction des cellules saines et de combinaison possible avec d’autres traitements comme la chimio ou la radiothérapie. Bénéficiaire du financement Atige de Genopole pour lancer ses recherches dans le laboratoire Cithera, il a présenté ses travaux pour produire ces lymphocytes « tueurs » à haut rendement à partir des cellules souches iPS et les perspectives d’ingénierie par gene editing pour augmenter leur cytotoxicité.
Louise-Laure Mariani (Sorbonne Université, ICM) a dressé un panorama des thérapies anti-sens pour les maladies neurologiques, une ère thérapeutique nouvelle et dynamique qui repose sur des nucléotides simples ou doubles brins capables de cibler un gène et de le dégrader. La preuve de concept a été faite sur les maladies génétiques et s’étend actuellement aux maladies neurodégénératives comme Alzheimer ou Parkinson. Des approches plus sélectives des allèles mutés se développent. Louise-Laure Mariani a conclu sur les axes à explorer, en particulier les effets indésirables, les voies pour apporter la thérapie à la cible visée et le modèle médico-économique.
Olivier Biondi, responsable d’équipe au LBEPS (Laboratoire de Biologie de l’Exercice pour la Performance et la Santé) à la suite d’une Atige de Genopole, a montré sur l’exemple du diabète de type 2 que des protocoles d’exercice physique adapté aux particularités métaboliques individuelles permettent de réduire les marqueurs du diabète et d’optimiser la récupération métabolique. Les travaux de l’équipe démontrent que l’exercice à haute intensité représente une opportunité en clinique. Ils illustrent aussi que l’efficacité de la physiothérapie est liée au statut métabolique de chaque patient, d’où la nécessité de l’évaluer précisément, par le progrès des connaissances sur l’adaptation moléculaire et cellulaire à l’exercice physique, et de manière non invasive, par exemple par le développement de l’imagerie.
Anne Galy, directrice de l’ART-TG (Accélérateur de recherche technologique en thérapie génomique), a souligné 25 ans de recul sur l’utilisation des cellules souches hématopoïétiques pour la thérapie génique. En les modifiant génétiquement de façon stable pour transmettre les corrections génétiques dans toutes les lignées, on peut traiter les déficits immunitaires comme le syndrome de Wiskott-Aldrich, et par effet paracrine certaines maladies neurodégénératives comme l’adrénoleucodystrophie ou la leucodystrophie métachromatique. Anticiper la démocratisation de la thérapie génique nécessite des techniques de standardisation, comme celles mises au point par l’ART-TG pour préparer à l’utilisation plus large de la médecine génomique. Il s’agit par exemple de vérifier les sites d’insertion des gènes apportés et d’interpréter des indicateurs biologiques complexes.
La présentation d’Anne Galy a très bien introduit la seconde partie de la conférence, sur les biomarqueurs à identifier pour prédire l’efficacité des traitements et améliorer la personnalisation thérapeutique.
Prédire l’efficacité des traitements
Xavier Nissan (I-Stem) combine les approches pour la découverte de traitements pharmacologiques pour les maladies rares, en utilisant le potentiel des cellules souches pluripotentes et l’intelligence artificielle. Les cellules souches produisent des modèles cellulaires des maladies pour d’une part, explorer les mécanismes pathologiques et d’autre part, cribler des milliers de candidats médicaments. Xavier Nissan a illustré avec l’exemple des dystrophies musculaires et de la progéria, une maladie rare induisant un vieillissement prématuré, que la combinaison de données phénotypiques, omiques et des modèles d’IA permet de prédire de nouvelles cibles moléculaires impliquées dans la pathologie et d’identifier de nouveaux médicaments, voire de nouvelles indications thérapeutiques pour des maladies partageant certains mécanismes communs.
Confirmant l’intérêt de la bio-informatique, Anna Niarakis (laboratoire GenHotel) a détaillé comment la construction de modèles des systèmes biologiques bénéficie à l’étude des maladies complexes, comme la polyarthrite rhumatoïde mais également les cancers. En réunissant les données aux échelles moléculaires, cellulaires, tissulaires, ces modèles apportent une vue biologique globale. Ils donnent les moyens de comprendre les mécanismes impliqués dans la maladie en simulant l’effet de perturbations de différentes voies métaboliques, mais aussi de rechercher des médicaments ou combinaisons de médicaments capables de cibler les voies identifiées. Anna Niarakis conclut sur le défi que représentent aujourd’hui les jumeaux numériques médicaux : le travail en commun des biologistes et informaticiens donne l’espoir de voir naître ces systèmes de simulation capables de contribuer à des expériences plus informatives et des traitements personnalisés.
Mettre en œuvre des approches combinatoires
Charline Quiclet, chercheuse au LBEPS, a étudié dans le cas du diabète de type 1 les modalités de réduction de l’insuline en cas d’activité physique aérobie lorsque les patients étaient traités par pompe à insuline. L’étude montre qu’une activité physique à distance du repas permet de réduire la pompe à insuline de 80 à 100%. Quelle que soit l’activité physique, une baisse de la glycémie est observée dans les 30 premières minutes, et un sprint avant ou après l’exercice modéré prévient l’hypoglycémie.
Julie Guillermet-Guibert (CRCT – Université Toulouse II Paul Sabatier) s’intéresse aux PI3 Kinases, une famille d’enzymes qui intervient dans une voie de signalisation dérégulée dans plus de 50% des cancers liquides et solides. Ses recherches démontrent que les différentes isoformes ont des rôles spécifiques et interagissent entre elles. C’est la coopération entre isoformes de PI3K qui confère aux cellules tumorales leur flexibilité métabolique et leur permet de s’adapter en permanence à leur microenvironnement. Traiter avec une combinaison d’inhibiteurs sélectifs de PI3K rend les cellules cancéreuses sensibles à des thérapies métaboliques qui ne fonctionnaient pas auparavant, en particulier en présence de chimiothérapies.
Expert en immunologie ayant intégré l’Unité Integrare dans le cadre du dispositif Atige de Genopole, David-Alexandre Gross a présenté des solutions thérapeutiques à combiner avec la thérapie génique par vecteur AAV pour se prémunir du risque immunitaire. La réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral apportant le gène thérapeutique ou contre ce transgène cause en effet l’inefficacité du traitement ou empêche de traiter une seconde fois. Il donne l’exemple des nanoparticules de rapamycine qui, appliquées en combinaison avec la thérapie génique, bloquent l’induction de la réponse immune. Des solutions se développent aussi pour dégrader les anticorps déjà présents dans l’organisme, notamment avec la protéine bactérienne IdeS.
La table ronde, animée par Cécile Martinat (I-Stem) et Olivier Biondi, a prolongé la discussion sur la combinaison des thérapies. Malgré l’intérêt sur lequel tous s’accordent et les exemples positifs exposés, les orateurs se sont interrogés sur le faible nombre d’approches combinatoires mises en œuvre actuellement.
- Peut-on, en connaissant précisément les modes d’action, combiner les immunothérapies pour produire des effets synergiques sans effets cytotoxiques ?
- Est-il par exemple envisageable, pour le traitement de cancers, d’agir sur le métabolisme glucidique des cellules NK par des traitements pharmacologiques appliqués in vitro avant leur injection ?
Pour éviter les échecs en thérapie génique, des traitements combinatoires sont mis au point pour limiter la réaction immunitaire. Par contre, aucun développement ne cible l’étape de transduction du gène, c’est-à-dire de transfert depuis la particule virale jusqu’aux cellules cibles, ni l’expression de la protéine thérapeutique. Améliorer ces étapes permettrait pourtant de réduire les doses, souvent gigantesques, nécessaires en thérapie génique, et donc le coût de ces traitements.
La physiothérapie par l’exercice physique, seule approche agissant sur tous les organes, accompagne rarement les traitements conventionnels alors que la plupart des pathologies ont des effets secondaires multi-tissulaires qui ne peuvent être adressés par des approches pharmacologiques ciblées.
Face aux effets biologiques complexes des différentes approches thérapeutiques sur des organismes, tissus, cellules dont le métabolisme est altéré par la maladie, les orateurs ont souligné l’intérêt de modèles informatiques, co-construits entre biologistes et bio-informaticiens à partir de paramètres biologiques suffisants et réalistes, pour développer des thérapies et stratégies combinatoires efficaces.
